何川（chuān）
1Nature:m6A通（tōng）过YTHDF 1促进（jìn）海马依赖性学习和记忆（yì）
N6-甲基腺苷（gān）(m6A)是（shì）哺乳（rǔ）动物信使RNA上最普遍的内部RNA修饰，通过m6A特异（yì）性结合蛋白（bái）调控修（xiū）饰（shì）转录的目（mù）的和功能。在神（shén）经系（xì）统中，m6A数量（liàng）丰富，功（gōng）能多样。在之前的研究中人们得知，m6A标记不同（tóng）生理过程中协调降解的mRNAs组，但是，在体内m 6A和mRNA翻译的相关性仍然是未知的。
本文中，研究人员发（fā）现，通（tōng）过结合蛋（dàn）白YTHDF 1，m6A促进成（chéng）年小鼠（shǔ）海马（mǎ）体（tǐ）神（shén）经元刺（cì）激（jī）反应的转录的蛋白翻译，从（cóng）而促进学习和记（jì）忆。敲除（chú）Ythdf 1基因的小鼠（shǔ）显示学习和记忆缺陷以（yǐ）及海马（mǎ）突触传递受（shòu）损。YTHDF 1在成（chéng）年Ythdf 1-敲除小鼠（shǔ）海马体中的再表达，可以修复行为（wéi）和突触缺陷（xiàn），而海马体上特异性精确敲除Ythdf 1或METTL 3（其编（biān）码了m6A甲基转移酶复合物中的（de）催化组（zǔ）分）则重现为海马体缺乏症（zhèng）。海马体上mRNAs的YTHDF 1结（jié）合位点（diǎn）和m6A 结（jié）合位点确（què）定（dìng）了关键的神经元基因。新生蛋白标（biāo）记和（hé）海马体神经元（yuán）系绳报告试验（yàn）表明，YTHDF 1以神经元刺激依赖（lài）的方（fāng）式促进蛋白（bái）质合成（chéng）。总之，YTHDF 1有（yǒu）助于翻译m6A-甲基化神经元mRNAs对神经（jīng）元刺激（jī）的反应，这一过程有（yǒu）助（zhù）于学习（xí）和（hé）记忆。
高表达（dá）YTHDF1(AAV-YTHDF 1)和对照(AAV-对照)的AAV结构示意图。
研究证明，YTHDF 1的缺失损害了海马（mǎ）体突触的基础传递和LTP。YTHDF 1的存在（zài）可以加速新（xīn）的（de）蛋白质合成，这是突触可塑性和记忆（yì）形（xíng）成的长期变化所必（bì）需的；Ythdf 1-KO小鼠，刺激（jī）依（yī）赖的蛋白质合（hé）成减弱，导致突触强化效率较低，达到记忆形成阈（yù）值（zhí）的可（kě）能性较低。m6A对翻译的促进作用可能是通过刺激诱导，如文（wén）中对YTHDF 1的作用（yòng），这（zhè）可（kě）能（néng）代表RNA甲基化依（yī）赖（lài）的翻译（yì）调节的（de）一个重（chóng）要方面（miàn）。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0666-1
2Cell Research:A dynamic N6-methyladenosinemethylome regulates intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinaseinhibitors
白血病是一（yī）种侵袭性恶性肿瘤（liú），通常与激活（huó）受体酪氨（ān）酸激（jī）酶（RTKs）突变有关，包括BCR / ABL，KIT和FLT3等（děng）。许多针对这些突变的酪氨酸激酶抑（yì）制剂（TKIs）已进入临床，但迅速获得对TKIs的抵抗是成功治疗白血病的主要（yào）障碍。最（zuì）常被（bèi）引（yǐn）用的机（jī）制是获得性药物抗性突变，其损害药物结合或绕过抑制的RTK信号传导（dǎo）。然而，这（zhè）不足以揭示药（yào）物（wù）暴露后TKI耐（nài）药性的（de）出现相对迅速（sù）的（de）情况。在“药物假期”之后，抗性（xìng）表型是可逆（nì）的。许多（duō）具（jù）有（yǒu）抗性的（de）患者也仅表达天然激酶（例如，BCR / ABL）或已经激活平（píng）行途径（jìng），涉及（jí）癌基因的过度（dù）简化（例如，BCL-2，BCL-6，AXL和MET）。
事实上，最近的（de）研（yán）究结（jié）果（guǒ）已经将获得性TKI耐药性（xìng）与肿瘤内（nèi）的（de）细胞异质性和表观基因组（zǔ）构（gòu）型（xíng）的动态变（biàn）异联系起来。据推测，异质性肿瘤细胞群中不同的表观遗传模式（shì）可以在细胞命运决定基因的表（biǎo）达中产生多样性。通过药物选择可以迅速发（fā）展。然而，TKI抗性中关键表观遗传（chuán）事（shì）件的（de）描述远（yuǎn）未完成。
N6-甲（jiǎ）基腺苷（m6A）是哺乳动物mRNA最常（cháng）见（jiàn）的（de）上皮转录组（zǔ）修饰（shì）.14,15,16它由甲基转移酶（méi）复合物（如METTL3-METTL14）安装，可被（bèi）去甲（jiǎ）基（jī）化（huà）酶清除（如FTO和ALKBH5）。虽然任何特定m6A残（cán）基的（de）确切（qiē）作用尚不清楚，但21个（gè）丰（fēng）富的证据支持（chí）m6A甲基化，一般来说，严（yán）格调节mRNA稳定性，剪接和/或蛋白（bái）质翻译，从而（ér）影响基因表达。一致地（dì），沉默m6A甲基转移酶（例如，IME4，METTL3的（de）酵母直向同源物）或FTO的敲低改变m6A丰度，重新建模基因表达谱和/或转录物的可变剪接模（mó）式。
尽管最近关于角色的（de）工作m6A在各种（zhǒng）生物学过程中的作用（yòng），m6A甲基化是否以及如（rú）何调节TKI选择下的细胞命运决定仍然未知。我们假设（shè），暴露于TKI后，m6A甲基化的可逆性质使得携带m6A位点的一（yī）组增（zēng）殖/抗凋亡癌（ái）基因上调，从而（ér）帮助（zhù）细胞亚群逃避TKI介导（dǎo）的杀伤。为了测试这（zhè）一点，我们模拟并表征了不同白血病模型中的（de）TKI抗性，并直接在白血病细胞的（de）转录（lù）组（zǔ）中定位m6A。我（wǒ）们的研究（jiū）结果表（biǎo）明，内在和诱（yòu）导型FTO-m6A轴作为表征白血病（bìng）细胞异质（zhì）性的（de）新标记，以及白血病细（xì）胞（bāo）产生TKI抗性表型的广（guǎng）泛防御（yù）机制。我（wǒ）们（men）的发现（xiàn）确定了针（zhēn）对（duì）FTO-m6A轴预防/根除获得性（xìng）TKI耐药性的可行（háng）性。
研究（jiū）人（rén）员的研究结果显（xiǎn）示在酪氨酸激酶抑制（zhì）剂（TKI）治（zhì）疗期间开发抗性表型取决（jué）于白血（xuè）病（bìng）细胞中FTO过（guò）表达导致的m6A减少。这种失调的FTO-m6A轴预先存（cún）在于幼（yòu）稚细（xì）胞群中，这些细胞群具有遗传（chuán）同质性，并且响应TKI处理是可诱导/可逆的。具有（yǒu）mRNAm6A低（dī）甲基化和FTO上（shàng）调的（de）细胞在（zài）小鼠（shǔ）中表（biǎo）现出更高（gāo）的TKI耐受性和更高的生长速（sù）率。通过FTO失活的m6A甲基（jī）化的遗传或药理学恢（huī）复使（shǐ）得（dé）对（duì）TKI敏感（gǎn）的抗性细胞。
从机制上（shàng）讲，FTO依赖（lài）性m6A去甲基化增强了携带（dài）m6A的增殖/存活转（zhuǎn）录物的mRNA稳定（dìng）性，并（bìng）随（suí）后导致蛋（dàn）白（bái）质合成增加。我们的研究结（jié）果确定了m6A甲（jiǎ）基化在调节（jiē）细胞命运决定中的新功能（néng），并证（zhèng）明动态m6A甲（jiǎ）基化组是可逆TKI耐受状态的额外表观遗传驱（qū）动因子，为癌症中的（de）耐药性提供（gòng）了机制典型（xíng）范例。
3Cell:m6A可以控（kòng）制哺乳动物的皮（pí）质神经元的发生
由Mett13 / Mett14甲（jiǎ）基转（zhuǎn）移酶（méi）复合物催化产生的N6-甲基腺苷（gān）（m6A）是最普遍的mRNA内（nèi）部修饰。 m6A是（shì）否调节哺（bǔ）乳动物的大（dà）脑发育（yù）是未知的。在这里，我们显示胚胎小鼠脑（nǎo）中Mettl14敲除下，m6A缺失，延长（zhǎng）了神经胶质（zhì）细胞的细（xì）胞周期，并将皮质神经发（fā）生延伸到（dào）出生后（hòu）阶（jiē）段；通过Mettl3敲（qiāo）除，也得到（dào）了类似的现象。胚胎小鼠皮层的m6A测序显示，m6A主要（yào）富集在（zài）转录因子，神经发生，细胞周期和神经元分化的mRNA中，m6A标（biāo）记促进其衰（shuāi）老。进一步的（de）分析发现皮（pí）质神经干细胞中以前未被认可（kě）的转录模式中（zhōng），m6A信（xìn）号（hào）也调节前脑组（zǔ）织中的人皮（pí）质神经发（fā）生。小鼠（shǔ）与人类皮质神经（jīng）发生（shēng）之间的m6A-mRNA全基因组的比较（jiào），揭示了人（rén）特异性m6A标记的转录本（běn）与脑障碍风险基因相关。
亮点
m 6 A缺（quē）失，导致皮质神经原始（shǐ）细胞的细胞周（zhōu）期延长；
经过（guò）比较小鼠及人类的m 6 A图谱，呈现出保守（shǒu）及（jí）独特性；
m 6 A促进标记（jì）的神（shén）经发生相关的转（zhuǎn）录本被延迟降解；
转（zhuǎn）录本的提前印记对于神经元的发生是必（bì）需的。
4Molecular Cell :FTO在细（xì）胞核（hé）和细胞质中介导的差异m6A，m6Am和m1A去甲基化
已经（jīng）提出脂肪量和肥（féi）胖相（xiàng）关蛋白（FTO）通过全基因组关联研究（jiū）（GWAS）与人类肥（féi）胖相关联。已（yǐ）显示FTO的遗传（chuán）变异（yì）与食物摄入增（zēng）加有关，而FTO中的功能（néng）丧失突变导致严重的生（shēng）长迟缓和CNS缺陷。
由于这（zhè）些有（yǒu）趣的表型，已经广泛致力（lì）于鉴定（dìng）底物和理解FTO的生物学功能。FTO被鉴定为第一（yī）种RNA去甲基化酶，其（qí）在（zài）体（tǐ）外和细胞中（zhōng）催化mRNA中N6-甲基腺苷（m6A）甲基化的逆转。 m6A是哺乳动物mRNA中最丰富的内部修饰。已知m6Am的m6A部分是FTO的体外底物，最近的研究表明m6Am通（tōng）过阻止DCP2介（jiè）导（dǎo）的脱帽和microRNA介导的mRNA降解来稳定mRNA。然而，FTO去除m6Am的功能相关（guān）性（xìng）尚（shàng）未得到（dào）充（chōng）分探（tàn）索。
在该项研（yán）究组中，何（hé）川（chuān）研究组（zǔ）证实FTO可以从纯（chún）化的（de）多腺（xiàn）苷（gān）酸化RNA中有效地去甲基化m6A和（hé）m6Am。何川研究组发现细胞核和细（xì）胞质（zhì）中的FTO定位在细胞类型之（zhī）间（jiān）变化，并且FTO在细胞核（hé）和细（xì）胞质中具有（yǒu）不同（tóng）的（de）底物库。何川研究组进一（yī）步（bù）鉴定了FTO的其他（tā）RNA底物，包括tRNA中的N1-甲基腺（xiàn）苷（m1A），U6 RNA中的m6A，以及小核RNA（snRNA）中的（de）内部和帽m6Am。该研究提供了迄今为（wéi）止FTO介导（dǎo）的RNA去甲基（jī）化的最全面的景观。它揭示了（le）由FTO介导（dǎo）的核与细胞质去甲基化所赋予的先前未被（bèi）认可的空间调节，其对（duì）靶（bǎ）RNA发挥不同的作（zuò）用。
5Nature cell biology:m6A mRNA甲基化（huà）是子宫内膜癌的致癌（ái）机制
N6-甲基腺苷（m6A）是人类（lèi）最普（pǔ）遍的信使RNA修饰形式。这种修改是可逆（nì）的，其生物学效应主要（yào）是通过（guò）“写入”、“橡皮”和“读（dú）取”蛋白来介导的。所谓的“写入”复（fù）合物，核心部分（fèn）为（wéi）METTL3–METTL14 m6A甲基转移酶，还包括其（qí）他（tā）调控因子亚单（dān）元（yuán），作用是催（cuī）化m6mRNA甲基化（huà）。至（zhì）少有两种（zhǒng）橡皮擦酶FTO和ALKBH 5介导了甲基（jī）化（huà）的逆反应。m6甲基化的转录被读（dú）取器蛋白质锁识别，该蛋白可以（yǐ）调节mRNA前处理、翻（fān）译（yì）和退化。在哺（bǔ）乳动物（wù）中，m6A依赖的mRNA调（diào）节是必不可（kě）少的。m6A甲基化的缺陷影（yǐng）响很多（duō）的生物过程（chéng）。特别的（de）是，m6A mRNA甲基（jī）化通过影响细胞分化过（guò）程中mRNA的转换而调（diào）节干细胞的自（zì）我（wǒ）更新（xīn）和分化，并在胚胎（tāi）发育过程（chéng）中对（duì）转录组的转换起重（chóng）要作用。与这（zhè）些（xiē）作用一致，m6A mRNA甲（jiǎ）基化（huà）是一种（zhǒng）影响多种癌（ái）症发生和发展的（de）途径。
m6mRNA甲（jiǎ）基化对干细胞和（hé）癌细胞生长（zhǎng）和增（zēng）殖（zhí）有着重要影响。不过，m6A甲基化如（rú）何影（yǐng）响细（xì）胞生长，哪些基础途径和机制介导这些变化（huà）仍未完全阐明。本文研究（jiū）子宫内膜癌中的这（zhè）个问（wèn）题，其中测序研究发（fā）现了m6A甲基转移酶（méi）亚（yà）基METTL 14的频繁（fán）突变。研究人（rén）员发现与对应的正常（cháng）子宫内膜相比，约有70%的（de）子宫内膜肿瘤（liú）细胞（bāo）中（zhōng）m6A甲基化（huà）有减少的趋势（shì）。这些减少的（de）m6A甲基化可（kě）能是由METTL 14的突变或降低METTL 3甲（jiǎ）基转移酶（méi）的表达。通过METTL 14突变或METTL 3下（xià）调，降低m6A mRNA在子宫内膜（mó）癌细胞中的水平，可促进体外（wài）和活（huó）体（tǐ）细（xì）胞增（zēng）殖（zhí）和致瘤性。子宫（gōng）内膜癌患者肿（zhǒng）瘤和细胞系的m6A -seq特（tè）征显示m6A mRNA甲基化可以通（tōng）过（guò）改（gǎi）变影（yǐng）响AKT信（xìn）号（hào）通路的关键（jiàn）酶的表达（dá）来促进细胞增殖。抑制AKT活化可以逆转m6A甲基化减少引起的增殖增加。这些结果（guǒ）共同表（biǎo）明了m6A mRNA甲基（jī）化为子宫内膜癌的致癌机制，m6A甲基（jī）化可以（yǐ）作为AKT信号调节因子。
正常子（zǐ）宫（gōng）内膜（左）和（hé）子宫内膜癌（右）
这些发（fā）现可能适用于子宫内膜癌以外由AKT信号（hào）增强所导致的其他癌症。其他类型可以通过AKT激活的肿瘤（liú）可以（yǐ）利用异常的（de）RNA甲基（jī）化来获得生存（cún）和生长优势。事实上，也有其他研究观（guān）察到干（gàn）细胞和癌细胞的增殖随着m6A甲基化（huà）的减少而增加。当这篇论文被审（shěn）查时，据报道，m6A甲基化会影响AML中AKT的活性，以及肾细胞癌30T细胞分化。虽然（rán）本文（wén）的（de）结果表明m6A甲基化促进（jìn）子宫内膜肿瘤发（fā）生，其他癌症也与METTL 3高表达和（hé）m6A甲基化增加（jiā）有关，也可能涉及不同的机制。然而，我（wǒ）们的（de）结（jié）果表明，通过m6A甲基化调节AKT的活性（xìng），可能是一种影响一系列其他生物（wù）过程的一般生（shēng）长控制机（jī）制（zhì），这将是未来探索的一个新（xīn）方向。
6Molecular Cell:Zc3h13调节核RNA m6A甲基化和小鼠胚胎干细胞自我更（gèng）新
基（jī）因表达调控是生命活动（dòng）的核心事（shì）件之一。RNA化学修饰是基因表达调控的重要手段。RNA m6A修饰广（guǎng）泛存在于病毒、细菌、单细胞生物（wù）和（hé）酵母等多个物种中，是真核生物（wù）mRNA上发（fā）生（shēng）最为广泛（fàn）的（de）内部化学修饰。
Zc3h13与WTAP，Virilizer和（hé）Hakai互作
RNA m6A修饰参（cān）与调节mRNA稳（wěn）定（dìng）性（xìng）、剪（jiǎn）接加工、转（zhuǎn）运以及翻译等一系列（liè）mRNA加工（gōng）代（dài）谢过程，对mRNA的命运（yùn）决定发挥重要作用。越来越多的科学证（zhèng）据显示mRNA m6A修饰（shì）在细胞分化（huà）、生物个体发育及癌症（zhèng）疾（jí）病发生等一系列生（shēng）命过程中具有重要作用，成为近（jìn）年（nián）来表观转录组学的（de）研究热（rè）点之（zhī）一。
Zc3h13调（diào）节mESCs中的（de）mRNA m6A
哺乳动物细胞中（zhōng）约25%的mRNA有（yǒu）m6A修饰，围绕该修饰的甲基转移酶复（fù）合物、去甲基转移酶和识别蛋白的研（yán）究较多（duō），但是参与该修饰的调控蛋（dàn）白以及该修饰的位点特（tè）异性调（diào）控机制依然不完全清楚。在该（gāi）论文（wén）中（zhōng），研究者（zhě）报（bào）道了Zc3h13是一个调控RNA m6A修饰的新（xīn）成员（yuán）。研究发现（xiàn），在小鼠胚胎干细胞中抑制Zc3h13表达导致mRNA m6A水平显著降低，且这（zhè）些下降的（de）m6A主要发生在mRNA的3’端非编码（mǎ）区域。
Zc3h13控制（zhì）WTAP，Virilizer和Hakai的核定位
此前，有报（bào）道显示Zc3h13存在于一个进化上保守的复合物（wù）Zc3h13-WTAP-Virilizer-Hakai之中。研究者在探讨Zc3h13对m6A调（diào）控的分子机制研究中发（fā）现Zc3h13对m6A的（de）调节（jiē）是通过控（kòng）制复（fù）合物成（chéng）员WTAP/Virilizer/Hakai的细胞定位而发生作用（yòng）的。抑制Zc3h13表达导致（zhì）复（fù）合物成（chéng）员WTAP、Virilizer及Hakai蛋白发生由细胞核向（xiàng）细胞质的（de）转移，同时（shí）伴随甲基（jī）转移酶Mettl3和Mettl14蛋白核内组分的减少，从而抑制m6A的形成。
Zc3h13丧（sàng）失损害（hài）mESC自我更新
有意思的（de）是，在细胞中敲低WTAP、Virilizer和（hé）Hakai，Zc3h13的核内定（dìng）位并不受影响，这提示了Zc3h13在（zài）该复合物的细胞定位中具（jù）有独特（tè）的作用；同（tóng）时，也为（wéi）揭（jiē）示m6A 修饰的（de）特异调控机制（zhì）提供了线索。此外，研究者（zhě）还（hái）发现敲低Zc3h13会（huì）损害小鼠胚胎（tāi）干细胞的自我更新潜（qián）能并促（cù）进细胞的分（fèn）化，为（wéi）m6A途径调节（jiē）小鼠胚胎干细胞的多（duō）潜能性提供（gòng）了进一步的（de）证据和线索。
文章模型
复旦大学刁建波副（fù）研究员、施扬教授、石雨江教授（shòu）和芝加哥大学何川教授（shòu）为论文的共同通（tōng）讯作者。复旦（dàn）大（dà）学生物医学研究院博士研究生温菁、吕（lǚ）瑞途和博士后马红辉为论文的共同第一作者。
7Cell Research:5-羟甲（jiǎ）基胞嘧（mì）啶在循环（huán）无（wú）细胞DNA中的特征（zhēng）是人类癌症的诊断（duàn）生（shēng）物标志物（wù）
DNA修（xiū）饰如5-甲（jiǎ）基胞（bāo）嘧啶（5mC）和（hé）5-羟甲（jiǎ）基胞（bāo）嘧（mì）啶（dìng）（5hmC）是已知影（yǐng）响哺乳动（dòng）物基因表达的表观遗传（chuán）学标记。鉴于（yú）它们在人类基因组中的广泛分布特性，与基因表达密切相（xiàng）关和高（gāo）度的化学（xué）稳定性，这些（xiē）DNA表观遗传标记可（kě）以作为癌症（zhèng）诊断的理想生物标志（zhì）物（wù）。利用高度敏感和选择性的化学标记技术（shù），何川等人在这里收集了最（zuì）近诊断患（huàn）有（yǒu）结直肠（cháng）癌，胃癌，胰腺癌，肝癌或甲状腺癌的患（huàn）者和来自90个健康个体的正（zhèng）常组织样品，进行对循环（huán）无（wú）细（xì）胞DNA（cfDNA）5hmC分析。
去甲基化过程
发现（xiàn）5hmC主要分布在转录活性区域，与开放的染（rǎn）色质和活性组蛋白修饰相一致。在cfDNA中鉴（jiàn）定出可靠的癌症相（xiàng）关的5hmC标签，这是特定癌症类（lèi）型的特（tè）征。基于5hmC的循环cfDNA生物（wù）标志物对结肠直肠癌（ái）和胃癌（ái）具有高度预（yù）测性，优于常规生物标志物，与来自组织活（huó）检的5hmC生物标志（zhì）物相当。因此，这种（zhǒng）新的策略（luè）可以（yǐ）导致从血（xuè）液（yè）样（yàng）本的分析中发展有效的，微（wēi）创的癌症诊断（duàn）和预后方法（fǎ）。
癌（ái）细胞释放DNA到血液
胞嘧啶甲基化（huà）（形成5-甲（jiǎ）基胞嘧（mì）啶，5mC）是影响基因（yīn）表达的公认（rèn）的表观遗传学修饰【1,2】。 DNA的5mC重（chóng）构在哺乳（rǔ）动物发育和细胞分（fèn）化（huà）以及癌症发生，进展和（hé）治（zhì）疗反应过程中广泛使用【3,4】。哺乳动物基因组中的（de）活性去甲（jiǎ）基化是由（yóu）将5mC修（xiū）饰氧化为5-羟甲基（jī）胞嘧啶（5hmC）【5,6】，以（yǐ）及（jí）进一步（bù）转化为（wéi）5-甲（jiǎ）酰基胞（bāo）嘧（mì）啶（dìng）（5fC）和5-羧基胞嘧啶（5caC）的TET家族的（de）双加氧酶完成【7,8,9】。 “中间”5hmC不（bú）仅（jǐn）标志着活跃的去甲基化，而且还是一个（gè）相对稳定的DNA标记，具有（yǒu）不同（tóng）的表（biǎo）观遗传角色【2,10-15】。 5hmC在（zài）各种哺乳动（dòng）物细胞和组织中最近的（de）全基因组测序图（tú）谱支持其（qí）作为基（jī）因（yīn）表达（dá）的（de）标记的作（zuò）用【16-21】;它在增（zēng）强子（zǐ），gene body和启动（dòng）子富集，5hmC的变化与基因表达（dá）水平的变化相关【22,23】。
高（gāo）通（tōng）量测（cè）序
来自（zì）循（xún）环血液中不同组织（zhī）的无细胞（bāo）DNA（cfDNA）的（de）发现对临床具有革命性的潜在应用【24】。基于液体活检的生物标志（zhì）物和检测（cè）工具与现有的诊断和（hé）预后方法相比具（jù）有显著的优势，包括微创。因（yīn）此，他们具有成本（běn）效益的潜（qián）力，可以促进更高（gāo）的（de）患者依从性和临（lín）床（chuáng）便利性，从（cóng）而实现动态监（jiān）测【25】。
人类癌症的（de）cfDNA中，检（jiǎn）测5hmC的生（shēng）物标志物
肿瘤相关的cfDNA体细胞突变已经显（xiǎn）示与肿瘤组织共享，尽管低的突变频率和（hé）缺乏来源组织（zhī）的信（xìn）息阻碍了检测的敏（mǐn）感性。 5mC和5hmC来自（zì）液体活（huó）组织检查的（de）cfDNA可以作为平行或更有价值的（de）生物标志物，用于人类（lèi）疾病的非侵入性诊断（duàn）和预后，因为它们概括了相（xiàng）关细胞（bāo）状（zhuàng）态（tài）中的基因表达变化。如果可以灵敏地（dì）检测（cè）这些胞嘧啶修饰模（mó）式（shì），则可（kě）以鉴定疾（jí）病特异（yì）性生物标志物，用（yòng）于早期的肿瘤检（jiǎn）测（cè），诊断和预后。
5hmC在癌细胞（bāo）的差（chà）异化富集
高通量测序（xù）是检测全基因组胞嘧（mì）啶修饰模式的理想平台。全基因组亚硫酸（suān）氢盐测序或替代方法（fǎ）已应用（yòng）于生物标志物研究【26-28】。组织（zhī）和癌症特异性甲基化位点在（zài）跟踪来自循（xún）环血的（de）来源组织（zhī）中，表现出有希望（wàng）的（de）潜力。然而（ér），5mC主要作为人（rén）类基因组中高（gāo）背景水平的抑制（zhì）性标记，并且其用亚硫酸氢（qīng）盐处理的测序一直受（shòu）到（dào）广泛的DNA降解。利用羟甲基的存在，选择性化学标记可应用于使用低（dī）水平的DNA以（yǐ）高（gāo）灵敏度检测5hmC。在这里，何川等研究组建（jiàn）立了5hmC临床诊断技术，用于cfDNA 5hmC分析（xī）。显示显示cfDNA的5hmC差异（yì）富集，是实体瘤的（de）优秀标记。
胰（yí）腺癌5hmC分布状况
癌症cfDNA的动态在很大（dà）程度上还不清楚。在简化的模型情（qíng）况下（xià），肿瘤（liú）组织的gDNA被释放到血浆中（zhōng）并且经（jīng）历降解，达到与来自正常健（jiàn）康组织的（de）背景cfDNA类似的平衡。基因座特异（yì）性5hmC修饰似乎是5hmC水平的主要决定因（yīn）素，具有组织特（tè）异性，然后癌症（zhèng）状态增加额外的（de）变化层。这些组织，以及在较小（xiǎo）的（de）程度上肿瘤组织释放的DNA中的癌症特异性信号（hào），略微改（gǎi）变（biàn）背景血浆cfDNA的5hmC修（xiū）饰（shì）谱。从肿瘤组织中释放（fàng）的cfDNA越多，转移越大，给区（qū）分肿瘤来源的生物学和临（lín）床变化提供了更大的能力。因（yīn）此，整合来（lái）自不同（tóng）组织类型的（de）gDNA的5hmC概况，以实现对癌症生物标志物的疾病特异性的未来评估，将是至关（guān）重要的。
胃（wèi）癌中（zhōng）5hmC分布状况
此外，实体瘤由癌干（gàn）细胞（bāo）和癌细胞组成，在（zài）由白细胞，间充质细胞和细（xì）胞外基质构成的微环（huán）境（jìng）中。肿（zhǒng）瘤进展（zhǎn）启动了以缺氧和血管形成为（wéi）特征的局部环境的变化梯度。在生长（zhǎng）的肿瘤及其（qí）周围的细胞内，可（kě）能（néng）存在广泛（fàn）的变异性，使得某些类型的细胞倾向于凋亡并将（jiāng）DNA释放到循环中。
血浆cfDNA中（zhōng）观察到癌症相关5hmC变（biàn）化（huà）的起源
何（hé）川（chuān）等研究（jiū）组预计在血浆（jiāng）cfDNA中（zhōng）观察到的5hmC的（de）癌症相关变化是由肿瘤组织内或周围的不同组细（xì）胞贡献的。肿瘤（liú）相关组织的（de）单细胞或细胞类型特（tè）异性5hmC分析和使用（yòng）适当的细胞类型标记物（wù），将（jiāng）揭示这些修饰的细胞特（tè）异性的程度和分布（bù），并进一（yī）步阐明有（yǒu）助于（yú）在血浆cfDNA中观察到癌症（zhèng）相（xiàng）关（guān）的5hmC变化。这是这个学科所要达到的意（yì）图，同时也是未来的发展方（fāng）向。
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